■ 谭卓曌 朱雪琦
   北京时间10月5日17点30分，诺贝尔基金会宣布将2020年诺贝尔生理学或医学奖颁给了三位科学家：哈维·阿尔特 (HarveyJ.Alter)、迈克尔·霍顿(MichaelHoughton)以及查尔斯·赖斯(CharlesM.Rice)。他们因发现丙肝病毒（HCV）而获奖。
   颁奖词中说：三位科学家在与血源性肝炎的斗争中作出了决定性贡献。血源性肝炎是导致世界各地人们肝硬化和肝癌的全球性健康问题。他们之前，科学家们发现了甲型和乙型肝炎病毒，但很多血源性肝炎病例仍无法解释。他们鉴定出丙型肝炎病毒，揭示了剩余慢性肝炎病例的病因，并使血液检测和新药成为可能，挽救了数百万人的生命。
   根据世界卫生组织的数据，全球估计有7100万人感染慢性丙型肝炎病毒，其中15%~30%的患者20年内有出现肝硬化的危险。2016年，约有39.9万人死于丙型肝炎，主要源于肝硬化和肝细胞癌 （原发性肝癌）。目前还没有针对丙肝的疫苗，但受以三位获奖者为代表的科学家的研究推动，已有临床治愈率接近100%的丙肝治疗药物。一种预测认为，到2036年，丙肝将在美国成为罕见病。
一场接力赛：三人共同完成丙肝病毒的发现
   三位获奖者的研发路径像一场接力赛。具体来说，因为哈维·阿尔特和迈克尔·霍顿的研究，人类找到了发现丙肝病毒的传播途径——血液传播，并找到了精准的检测方法。而查尔斯·赖斯对丙肝病毒复制之谜的揭示研究，让人类有了基础，可以开始研制一种能够有效抑制丙肝病毒复制的新药。
   在19世纪40年代，英国肝脏病专家麦卡伦 （F.O.MacCalum）通过分析得出结论：至少存在两类肝炎，一类经由粪便、污水和食物传播，称为A型肝炎 （甲肝），这一类型肝炎对患者形成不了威胁；另一类通过血液和体液传播，称为B型肝炎，它会发展为肝硬化和肝癌，这种形式的肝炎是隐性的，健康体可以在严重并发症出现之前静默感染多年。血源性肝炎有着高发病率和高死亡率，每年在世界范围内造成超过100万人的死亡，因此使其成为与艾滋病和结核病相当的全球性健康问题。
   成功干预传染病的关键是确定病原体。在19世纪60年代，BaruchBlumberg确定一种形式的血源性肝炎是由一种被称为乙型肝炎病毒所引起的，这一发现促进了诊断和有效疫苗的发展。布伦伯格因此被授予1976年诺贝尔生理学或医学奖。但是，仍有很多肝炎病例无法解释。
   当时，哈维·阿尔特是美国国立卫生研究院 （NIH）的教授，他参与血库质控工作，以减少肝炎通过输血传染。在输血后发现的肝炎样本中，有近80%的病例既不属于乙肝也不属于甲肝，对这些感染患者进行甲肝和乙肝病毒检测，结果也均呈阴性。他与同事借助黑猩猩进行实验，进一步发现，这些肝炎患者的血液可以将疾病传播给黑猩猩。这意味着，可能存在第三种肝炎病毒，它和乙肝病毒一样，以血液等体液为传播途径，隐匿在人群中无声地传播。1975年，这种神秘的疾病，被哈维·阿尔特命名为 “非甲非乙肝炎”。
   但哈维·阿尔特没能窥见这一病毒的真容。此后的15年里，全世界的科学家都在寻找病原体，都一无所获。
   1987年，接力棒交给了迈克尔·霍顿。他当时在美国凯龙疫苗公司 （ChironCor－poration）工作，与美国疾控中心的科学家布拉德利 （DanielW.Bradley）合作，采用分子克隆的方法发现了一种新型病毒。
   一年之后，哈维·阿尔特团队证实这种新型病毒存在于非甲非乙肝炎患者的血样品中。
   霍顿正式鉴定出这种新型病毒是在1989年，他利用分子生物学克隆技术，分离出了丙肝病毒的RNA片段，并将这一病毒更名为丙肝病毒 （HCV）。也就是说，“非甲非乙肝炎”确确实实存在，正是丙肝。
   丙肝病毒比乙肝病毒 “沉默”得多，往往能在人身上潜伏20～30年，且一有症状已成重病。HCV的发现，是一次巨大的突破。1990年，血库开启常规丙肝测试，1992年进一步启用高灵敏检测方法，从而使HCV基本从血库中消除，减少了丙肝通过输血传播。哈维·阿尔特和迈克尔·霍顿两位教授，因此获得了2000年的拉斯克临床医学研究奖。
   在发现丙肝病毒之后，本该是寻找靶点，研究药物和疫苗。但仍旧有很多问题没有得到解决。仅病毒本身就能引起肝炎吗？为了回答这个问题，科学家不得不研究克隆的病毒是否能够复制并引起疾病。另一个挑战则在于，科学家很快发现，丙肝病毒极难在实验室环境下进行复制。
   重重挑战之下，美国著名病毒学家赖斯登场了。他在90年代初着手研究HCV。HCV难以在黑猩猩肝细胞中增殖的原因，在赖斯看来，是因为这一病毒的基因组部分特殊结构没有被完全认识。于是，1997年，他首先在黑猩猩体内实现了HCV的大规模制备，为认识这种新型病毒打开了一扇大门。
   通过基因工程，他从患者体内分离出了丙肝病毒RNA变异体，将RNA注射到黑猩猩的肝脏中后，成功引起了丙肝感染，在血液中检测到病毒，并观察到与慢性病患者相似的病理变化。这也是丙型肝炎病毒可能导致无法解释的肝炎病例的最终证据。
   在此之后，科学家对HCV病毒特征、生活周期、致命弱点 （可作为药物治疗的靶点）有了清晰的认识，也在实验室成功培养出丙肝病毒，为抗病毒药物的开发奠定了坚实基础。
   来自德国的拉尔夫·巴滕施拉格教授（RalfBartenschlage）和重磅丙肝新药so－fosbuvir的研发团队负责人迈克·索非亚（MichaelSofia）博士对这一问题，也有重大贡献，他们三人共享了2016年的拉斯克临床医学研究奖。
跨学科再接力：找到治愈率接近100%丙肝新药
   虽然此次诺贝尔生理学或医学奖仅颁给了发现丙肝病毒的科学家，并未同时授予药物研发人员，但事实上，找到了治愈率接近100%的丙肝新药，是三位科学家发现丙肝病毒复制之谜的最重要的衍生成果。在丙肝新药研发的道路上，有两家公司特别重要：法玛赛特 （Pharmasset）和大名鼎鼎的吉利德 （Gilead）。
   1998年，美国埃默里大学 （EmoryUniversity）两位科学家沙尼兹 （Raymondschanizi）和莱奥塔 （DennisLiotta）成立了一家小型制药公司——法玛赛特，致力于抗病毒药物的开发，丙肝药物是其主要研发方向。迈克·索非亚2005年加入，并成为研发团队负责人。
   2013年，由法玛赛特研发的NS5B抑制剂索非布韦 （sofosbuvir）的诞生是科学家在丙肝攻坚史上树立的一座里程碑，它是首个无须干扰素就能高效治愈丙肝的直接抗病毒药物，彻底变革了丙肝的治疗，让患者不再受干扰素副作用的困扰。在临床试验中，索非布韦展示出了对丙肝2型和3型患者接近100%的治愈率，丙肝由此成为人类第一个可以治愈的慢性病毒感染性疾病。学界著名期刊 《细胞》杂志称其为 “这一代人在公共卫生领域取得的最重要成就之一。”
   吉利德于2011年11月以112亿美元收购了法玛赛特，索非布韦顺理成章地成为吉利德公司的主打药物，2014年第一季度，索非布韦销售额就超过了20亿美元，而全年的销售额更高达100亿美元。吉利德乘胜追击，在索非布韦的基础上开发出了一系列丙肝治疗组合药。
   丙肝治疗由此开启一个新时代，临床治愈接近100%。中国是肝炎大国，约有2500万左右丙肝病毒 （HCV）携带者，并以每年35万的数字在增长。其中丙肝患者约有980万，根据近3年的全国法定传染病疫情统计，中国每年新增丙肝患者人数超过20万。丙肝是肝癌的源头之一，专家估计，我国10%的肝癌都是由丙肝引发的，大多数肝癌患者可能会在病发后半年内去世，肝癌五年生存率低于20%，甚至是接近10%。
   2018年5月30日，吉利德的丙肝新药丙通沙在中国获批，标志着中国丙肝治疗与世界接轨，进入新的时代。但是，丙沙通6~8万的高昂售价仍然将绝大多数患者拒之门外。在中国，有大量患者通过代购方式购买印度、老挝、孟加拉国等国的仿制药。
   2019年11月28日，国家医保局公布2019年国家医保目录谈判结果，三款丙肝直接抗病毒 （DAA）药物通过竞争性谈判方式进入医保，价格平均降幅在85%以上。新版目录已于2020年1月1日正式实施，其中丙通沙由原来的每盒23200元降为每盒4368元，极大地降低了患者用药的经济压力。
   从实验室到临床，顶级医学研究和药学研究正在改变世界。